当时杨嗣昌已须发皆白，罹患重病，他在崇祯十四年，1641年正月八日就向皇帝感叹“此身之忧劳病瘁，日呕痰血，夜不得眠，奄奄垂毙，不敢言矣！更兼襄库饷无半文，督臣移咨可骇，臣愈增忧愤，不知死所。”

二月二十八日，杨嗣昌为追击出川的张献忠而行军至夷陵时，得知洛阳、襄阳相继失守及二王被杀的消息时，深感无颜面对皇帝，彻底崩溃。

从此杨嗣昌饮食不进，走到荆州沙市徐家园时便卧床不起，一切事务交给监军万元吉处理，并通知家属来荆州见他最后一面。

三月初一日，杨嗣昌死于沙市。

关于他的死因，有记载他是自缢或服毒而死，但都是传闻之词，其实是因为洛阳、襄阳失守成为压倒骆驼的最后稻草，使本已重病在身的杨嗣昌惊忧交加而死。

杨嗣昌去世后，崇祯帝亲撰祭文，追赠太子太傅，并哀叹“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”

虽然崇祯皇帝朱由检也下令追究杨嗣昌使二藩沦陷的责任，但最终以“议功”之例免罪。

针对攻击杨嗣昌的上疏，崇祯帝也一概留中。

朱由检把六部九卿、科道等官召进宫内，宣布“杨嗣昌系朕简用，用兵不效，朕自鉴裁；况尚有才可取。”

接着朱由检训斥上疏的臣工是“大家排斥，意欲沽名。本该重治，尔等又说朕庇嗣昌，姑饶这一遭。”

杨嗣昌以辅臣之礼葬于龙阳县，两年后张献忠破武陵，扒开杨嗣昌的坟墓并烧其灵柩。

针对愈演愈烈的明末农民起义，杨嗣昌夺情起复兵部尚书后，就于崇祯十年，1637年四月十六日在《敬陈安内第一要务疏》中向崇祯帝提出了“四正六隅十面网”的剿匪战略。

杨嗣昌将农民军重点活跃的陕西、河南、湖广、凤阳作为“四正”，这四处的巡抚对农民军以剿为主，以防为辅。

将“四正”周边的延绥、山西、山东、应天、江西、四川作为“六隅”，这六处的巡抚对农民军以防为主，以剿为辅。

“四正六隅”合为“十面网”，如果农民军在陕西，那么陕西、四川、湖广、河南、延绥、山西各巡抚张网六面合围。

以此类推，农民军出现在“四正”任一地区，都会有六个巡抚张网以围困之，而五省总督和五省总理则负责剿杀。

这是杨嗣昌抓住农民军流动作战的特点，而精心设计的围堵战略。

杨嗣昌鉴于农民军主要活动于夏秋两季，冬春两季天寒地冻不便流动，所以他选择今冬明春，十二月、正月、二月，三个月作为围剿之期，把主战场摆在河南、陕西两省，分别包围，各个击破，决不能让盘踞在陕西的闯将李自成、过天星惠登相等部进入河南，也不能让河南、湖广等处的各部与之会合。

为此，严令陕西巡抚阻断于商南、雒南，郧阳抚治阻断于郧阳、襄阳，湖广巡抚阻断于德安、黄州，安庆巡抚阻断于英山、六安，凤阳巡抚阻断于颍州、毫州，应天巡抚堵于潜山、太湖，江西巡抚堵于黄梅、广济，山东巡抚堵于徐州、宿州，山西巡抚横截于陕州、灵宝，保定巡抚飞渡延津一带。

然后五省总理熊文灿率边兵，监军太监刘元斌率禁军，河南巡抚率左良玉、陈永福部，同心并力，合剿中原，摆出不尽不休的架势。

倘闯将、过天星等部越潼关东出，则总督洪承畴率左光先、曹变蛟、祖大弼等部追踪东出，务求合歼于中原。

对于这样的布置，杨嗣昌显得信心十足，向皇帝保证“下三个月苦死工夫，了十年不结之局”。

虽然杨嗣昌未能完成“三月灭贼”的许诺，但在之后一年中确实起效，张献忠走投无路，接受招安，李自成被追剿得仅剩十八骑，其他各支农民军也相继表示投降，风雨飘摇的明王朝一度有回光返照之象。